(我覺得這篇有LAM guidelines徐凯峰版的fu~~ 086_茶.gif  )

 

Recent advances in the management of lymphangioleiomyomatosis.

Published online 2018 Jun 18 (全文公開,連結

 

 

簡介

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一種罕見疾病,主要發生在女性身上,表現為肺部瀰漫性囊性變。出現的症狀可能包括呼吸困難或胸痛(通常與自發性氣胸有關)或兩者兼而有之。在沒有症狀的情況下,某些患者可能出現影像評估異常,包括囊性肺病,肋膜積液或腎臟腫瘤(和腎臟血管平滑肌脂肪瘤AML有關)。

LAM可能是孤發性的,也可能發生在遺傳性疾病結節性硬化症(TSC)的患者身上,以往被認為是一種沒有有效療法的致死性疾病。2010年,歐洲呼吸學會(ERS)發布了第一個LAM診斷與治療臨床指南。2011年,西羅莫司(雷帕黴素)治療被證明可以穩定LAM患者的肺功能。目前LAM被認為是低度惡性轉移性腫瘤。近年來我們對疾病過程的理解進展,已經深刻地改變了LAM的治療和患者的預後。表一概述了近年來影響臨床應用的重大事件。在這篇綜述中,我們的目的是總結最近關於LAM最新治療的概念的演變。

表一:近期LAM治療中的里程碑事件

 年  事件 
 2008   Sirolimus被證實可消退與TSC-LAM或孤發性LAM相關的腎血管平滑肌脂肪瘤,並改善某些LAM患者的肺量計檢查
 2010   歐洲呼吸學會發表首部LAM診斷與治療臨床指南
 2011   臨床實驗證明了sirolimus治療孤發性及TSC相關LAM患者的療效和安全性
 2013   發布有關TSC診斷與治療的最新國際共識聲明
 2014   Sirolimus在日本獲准用於治療LAM
 2015   Sirolimus在美國獲准用於治療LAM
 2015   LAM被列入2015年世界衛生組織肺部腫瘤分類
 2016   美國胸腔學會及日本呼吸器學會發表LAM臨床實踐指南
 2017   美國胸腔學會及日本呼吸器學會發表LAM擴充臨床實踐指南

 

Sirolimus治療

(作用機轉我沒辦法翻。我個人的認知是,由於TSC2或TSC1基因發生突變,mTOR反向調控失常,進而導致細胞不正常增生。sirolimus是一種mTOR抑制劑,故而可以用於LAM的治療)

基於孤發型LAM患者中TSC2突變的發現和sirolimus的作用機制,開始以臨床試驗評估sirolimus治療TSC相關腫瘤以及對LAM的療效。2008年,Bissler等人發表第一篇使用sirolimus治療TSC和散發性LAM患者腎臟AMLs的臨床試驗。在12個月的治療期間,sirolimus顯著減少了AML的大小。該研究中11名LAM患者的肺功能測量也得到了改善。隨後,一項隨機安慰劑對照研究sirolimus治療LAM—多中心國際淋巴管平滑肌瘤病的sirolimus療效(MILES)研究—徵求了89名患者。第一秒用力呼氣量(FEV1)在治療的12個月內,有所增加或保持穩定。在採用sirolimus治療期間,反映疾病活動的生物標記:血清血管內皮生長因子-D(VEGF-D)水平顯著降低。

Sirolimus現已廣泛用於LAM患者 關於使用sirolimus治療LAM的多項其他臨床研究已經發表,雖然由於這種疾病的罕見性,使得研究的樣本量相對較小。整體而言,sirolimus治療可以穩定肺功能,改善生活品質,減少乳糜胸的大小,縮小腎臟AML的體積,降低血清VEGF-D水平。

 

Sirolimus治療淋巴管平滑肌瘤病的適應症

瀰漫性囊性肺病可見於LAM以外的疾病,瀰漫性囊性肺病的鑑別診斷已在其他地方進行了綜述。根據2010年ERS指南中列出的標準,LAM的診斷被分類為“確定的”,“很有可能的”或“可能的”。最近在2017年出版的美國胸腔學會/日本呼吸器學會指南中,更新了明確的LAM的診斷標準。因此,當患者俱有相容的臨床和放射學發現 - 在胸部的高解析電腦斷層掃描(CT)上描繪的瀰漫性囊性肺病 - 結合以下特徵之一時,可以確定LAM的明確診斷:存在TSC, 腎臟AML,乳糜胸,淋巴管平滑肌瘤,血清中VEGF-D水平升高,在肋膜積液或淋巴結中出現LAM細胞,或通過肺活檢或肺外病變進行組織病理學確認。 具有相容的臨床和放射學特徵的患者可以在沒有其他診斷標準的情況下被診斷為“可能的”LAM。

Sirolimus治療目前推薦用於明確診斷為LAM且出現異常(FEV1低於預測值的70%)或肺功能下降的患者。LAM患者使用sirolimus的其他適應症可能包括症狀性乳糜胸或乳糜腹水、腎臟AML、腹膜後或骨盆腔淋巴管肌瘤,以及其他TSC相關病變。

 

Sirolimus治療淋巴管平滑肌瘤病的最佳劑量

儘管sirolimus對LAM的最佳劑量尚未確定,但目前LAM的劑量為每天1-2毫克(“低劑量”),以達到約5 ng/mL的血清波谷濃度。這是在MILES試驗中,原始目標血清波谷水平(即5至15 ng/mL)的低端。在北京協和醫院的98例接受LAM治療的患者進行的回顧性分析中,大多數患者的血清波谷水平達到5-10 ng / mL,而大約20%的患者血清波谷水平低於5 ng/mL。一個日本15名患者的研究表明,血清波谷水平低於5 ng/mL的較低劑量方案,仍可提供與較高劑量方案相當的治療效果。另一項研究報告指出,FEV1的變化率與血清中的sirolimus水平無關。 

我們建議在接受sirolimus治療的同時監測LAM患者的疾病進展,以及評估藥物相關的不良反應。儘管最小有效劑量是優選的,但是對於繼續表現疾病進展的患者可能需要更高劑量的sirolimus。表二概述了對於接受sirolimus治療的LAM患者的建議監測計劃。 (我想偷懶直接上圖就好)

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Sirolimus治療淋巴管平滑肌瘤病的安全性

Sirolimus對LAM患者通常耐受性良好。sirolimus治療LAM的常見副作用包括痤瘡樣皮疹、口腔潰瘍、月經不規則、外週性水腫、腹瀉、高脂血以及肝臟酵素升高。與sirolimus相關的肺炎很少見,但可能很嚴重。接受sirolimus治療的LAM患者肺部感染並未增加。sirolimus治療的長期安全性尚未完全確定。

 

Sirolimus治療失敗

並非所有LAM患者都對sirolimus治療有反應。目前關於LAM治療失敗的定義尚未達成共識。另外,對於這類病例,缺乏替代治療措施。使用sirolimus和羥氯奎寧(自噬抑製劑)的組合進行了I期試驗,並證明了該聯合療法的安全性。芳香環轉化酶抑制劑letrozole的II期研究表明,這種治療方式安全且耐受性良好,但部分原因是研究參與者不足,未能顯示療效。需要進一步的研究來闡明sirolimus治療失敗的定義,潛在機制以及受影響患者的最佳治療策略。

 

肺復健

肺復健對慢性肺病患者而言是標準訓練,它可以減少呼吸困難、增加運動能力、並提高生活品質。在一個40位LAM患者的對照臨床試驗中,檢驗了肺復健的影響。該計劃包括每週兩次在跑步機上進行1小時的有氧運動、肌肉力量訓練以及為期3個月的教育。肺復健組的運動耐力時間、生活質量、6分鐘步行距離和最大攝氧量都有改善。運動期間未發生氣胸或其他嚴重事件。這些結果表明,對於呼吸困難的LAM患者,應採用肺復健計劃。有一個LAM患者的瑜伽療法研究,正在中國進行。

 

肺移植

肺移植是晚期LAM患者的治療選擇。根據報告,在多個國家中LAM採用肺移植的經驗是相似的。ERS的指南建議LAM患者在達到紐約心臟協會(NYHA)功能分級III或IV,肺功能和運動能力嚴重受損時考慮進行肺移植。曾進行肋膜沾黏術和胸腔外科手術,與較高的出血率和再探查有關,但不是肺移植的禁忌症。LAM的肺移植受贈者的精算存活率在5年時為65%。

Sirolimus是一種有效的免疫抑製劑,通常用於實體器官移植受贈者,以預防器官排斥。有研究指出,傷口癒合受損和傷口裂開,與sirolimus治療有關。考慮到這些狀況,LAM患者列入肺移植等候名單時,sirolimus治療是否應該停止?移植後包含sirolimus的免疫抑制治療的安全性?這些問題一一浮現。

當患者在等候肺移植名單時,大多數肺移植計劃建議患者停止sirolimus治療。然而,sirolimus治療停止會導致LAM患者疾病繼續發展,肺功能惡化。有人建議讓患者接受sirolimus治療,特別是低劑量治療,對於等待肺移植的患者來說可能是安全的。儘管如此,存在一種共識,即sirolimus不能在肺移植後立即使用,以盡量減少支氣管吻合口裂開的風險。在支氣管吻合口癒合後,重新開始sirolimus治療的長期益處仍有待確定。這些潛在的益處可包括預防移植肺後LAM復發,降低肋膜併發症(例如,乳糜胸)的風險,以及控制肺外表現(例如,腎臟AMLs)。

 

其他治療問題

氣胸

氣胸很常發生在LAM患者身上。美國國家心肺及血液研究所的研究,230名LAM患者中約有55.5%發生過氣胸。氣胸復發也很常見,有氣胸病史者平均發生4.4次。由於復發率很高,最新的指南建議在首次發生氣胸時就進行肋膜沾黏術。然而LAM患者的肋膜沾黏術效果有限,據報告氣胸的復發率介於18%至32%之間。因此,已找到更可靠的方法來降低患者氣胸復發的風險。Kurihara等人提出一種新的手術技術,使用氧化再生纖維素網將臟層肋膜包覆起來,稱為“全肋膜覆蓋”(TPC)。他們回顧性分析了43例接受TPC的LAM患者(54 hemithoraces),其中11例需要進行雙側肺部手術。Kaplan-Meier估計單側無復發率,在2.5年時為80.8%。

(hemithorax我查到的解釋是one side of the chest,放在文中我覺得很難翻。TPC手術有11人是雙側,所以是22 hemithoraces;其他32人只做單側,32 hemithoraces。22加32正好54,這是我個人的解讀。)

 

乳糜胸

(我沒有,所以有空再翻 037_打瞌睡.gif  總之sirolimus有效)

 

腎血管平滑肌脂肪瘤

(我沒有,也是有空再翻 037_打瞌睡.gif  除了sirolimus,也有everolimus的實驗)

 

肺高壓

肺高壓會在LAM患者身上出現,患病率約7%至8%。肺高壓通常在輕度至中度的程度,但可能顯著影響肺功能。肺高壓的潛在機制可能包括低氧血症(包含勞累相關的氧飽和度降低)以及肺血管重塑。血液動力學參數傾向於與肺功能相關,尤其是FEV1、一氧化碳肺瀰散量(DLCO)和肺泡-動脈氧氣壓差(PA-aO2)。最近的一份報告顯示,肺高壓可能透過sirolimus治療改善。(這篇我有寫過摘要中譯

 

航空旅行

對於患有囊性肺病(例如LAM)的患者而言,在航空旅行期間發生的環境氣壓變化,會有造成氣胸的風險。一項對327例LAM患者的調查研究顯示,飛行中氣胸的發生率為2.2%。在航空旅行期間的其他症狀包括胸痛、呼吸困難、低氧血症、噁心、頭暈、疲勞、頭痛、咳血和焦慮。 另一項281例LAM患者的研究發現,每次飛行的氣胸發生率為1.1%。

雖然與航空旅行相關的氣胸發生率很低,但應該在個人基礎上仔細制定有關航空旅行的建議。目前有氣胸的患者應避免空中旅行。從氣胸或胸腔外科手術中恢復的患者應延遲航空旅行幾週,直至完全消除和癒合。有胸痛、嚴重呼吸困難或低氧飽和度症狀的患者,應在計劃航空旅行之前進行醫學評估。

 

懐孕

(我不想生所以沒差,有空再...... 037_打瞌睡.gif  簡單地說,懷孕可能會加重病情,而且sirolimus可能對胎兒有害)

 

避免外源性雌激素

幾個觀察表明雌激素會促進LAM細胞的生長和擴散。例如,LAM主要發生在女性身上,並且似乎表明停經後疾病進展緩慢。有體外數據證明雌激素可增強LAM細胞的腫瘤潛能和存活率。因此,通常建議對LAM患者避免外源性雌激素暴露(例如,雌激素替代療法)。

 


 

有錯請溫和指正,外行人盡力了039_跪拜禮.gif   感謝google翻譯與google搜尋大神協助。

不知日後徐醫師團隊會不會自己出這篇的中文版,有的話我再放上來。這篇引用不少中國的研究,據了解有人覺得中國研究風評不佳,但是LAM患者實在太少了,他們的研究結果我還是會關注。

以前他們的中文文章,比較常用雷帕霉素(rapamycin),感覺近年來用西羅莫司(sirolimus)較多。我自己看到的paper也是壓倒性多數用sirolimus,rapamycin極少出現。

至於淋巴管平滑肌瘤病,可別學酸民嗆中國用語,我們衛福部健保署也這麼翻:

ICD10_20170719.jpg

打開中文版ICD-10-CM這篇

LAM_ICD10_20170719.jpg  

 

 

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